浅析制药用途发明的创造性判断
该系列案涉及发明名称为“用于治疗潜伏性结核的喹啉衍生物”（专利号：ZL201210507318.X）（下称318号专利无效案），以及发明名称为“取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途”（专利号：ZL200580017016.2）（下称016号专利无效案）的两个发明专利的无效宣告请求。
上述涉案专利分别涉及的是抗结核药“贝达喹啉”在制备治疗潜伏性结核、耐药性分枝杆菌属菌株感染药物中的制药用途。案件审理过程涉及多个无效理由和焦点问题，鉴于篇幅所限，本文重点阐释制药用途发明创造性审查中技术启示判断的考量思路。
技术启示判断的总体过程
请求保护一种已知药物新用途的制药用途发明作为制药企业层层专利布局中的重要一环，虽不及活性成分化合物专利的保护强度，但也往往会是仿制药上市难以逾越的鸿沟，因而成为专利挑战的重要目标。此类发明尤其是药品的第二药用的可专利性判断是业界广泛关注的问题，其中创造性判断更是重中之重，而技术启示判断作为创造性评价“三步法”中最后的关键一步，因较易带入主观性而成为客观判断发明创造性的重点难点，也是该系列案涉及的焦点问题之一。由于医药研发过程的延续性，申请人提出的已知药物新用途发明往往与其已有用途之间存在关联，现有技术中有时会宽泛地记载一些药物的应用方向，或是提及具有一定关联性但又不甚明确的内容，此时对于技术启示的判断容易产生偏差从而影响创造性结论的合理性。对此，笔者认为可从以下几方面进行考量：
首先，技术启示来源于现有技术整体教导，站位本领域技术人员进行整体考量尤为重要。根据《专利审查指南》的规定，判断发明是否显而易见的过程要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示。这就要求技术启示的寻找要从整体考察现有技术公开内容及其技术实质出发，既要避免片面理解或局限于其字面记载，又要防止过度解读或主观臆断其公开内容，以确保在整体理解、准确把握现有技术实际给出的技术信息的基础上再进行技术启示的判断。
其次，技术启示是以发明实际解决的技术问题为导向进行的有目标的探寻，与解决该问题合理相关的内容才可能构成技术启示。对于现有技术中公开的较为宽泛或是不够明确的内容，应当站位本领域技术人员，分析所述公开内容的实质含义以及是否确实在该方向上做出了研究，辨别其与发明所述新用途之间的异同和关联性，进而分析其是否给出了与解决技术问题有关的技术教导，从而判断本领域技术人员是否可能从中获得启示进而尝试将已知药物应用于新用途。
再者，现有技术的教导能否最终构成技术启示，还要考量引入区别技术特征后对解决发明技术问题的合理成功预期，只有具备所述预期才会使得本领域技术人员产生改进发明的动机。可尝试分析新适应症和现有技术中已有适应症之间的关系，具体可从两种适应症的治疗方式、药物选择、治疗的难易程度等方面进行综合考量，基于已有知识理性预测，如果尝试将已知物质用于新的用途，是否具有获得期望效果的合理成功预期。
案情分析
318号专利无效案涉及的是治疗潜伏性结核的制药用途。创造性的无效理由中，证据1是请求人使用的主要证据之一，它公开了“贝达喹啉”在体外抗菌活性测试中能够有效抑制结核分枝杆菌。与证据1相比，区别在于权利要求1限定所述药物组合物用于治疗潜伏性结核，而证据1并未明确公开“贝达喹啉”能够治疗潜伏性结核。请求人主要认为：首先，证据1公开了“发明提供了治疗……具有患分枝杆菌疾病危险的患者的方法”。其次，证据1背景技术部分记载缩短总治疗长度、降低给药频率的有效药物将是有益的。证据12教导了对于半休眠菌群，需要给予对该菌群杀灭作用良好及起效快的药物。结合证据12，本领域技术人员容易想到将证据1的化合物用于治疗潜伏性结核。专利权人则认为，证据1、证据12并未公开或暗示用“贝达喹啉”治疗潜伏性结核。对此，决定主要从以下几个方面进行考量分析。
整体考量公开内容，查明现有技术。首先，关于证据1，涉案专利所述的潜伏性结核是指结核杆菌在体内以非复制、代谢减退状态存在的情形，其是通过定义体内结核杆菌的活性状态来界定的疾病类型。证据1发明内容公开的是“贝达喹啉”对结核分枝杆菌具有体外抗菌活性，两个实施例的实验对象均是处于活动期、正在生长复制的细菌，而非潜伏性结核菌，其中并未记载或讨论任何与潜伏性结核相关的内容。尽管证据1记载其提供治疗“具有患分枝杆菌疾病危险”的患者的方法，但这一概念相对上位宽泛，涵盖了所有具有患病风险的情形，例如感染HIV后自身免疫系统遭到破坏、自身免疫力下降、近距离接触感染者、接触带有病原体的物品等情况，证据1并未给出所述患病风险即对应潜伏性结核的具体指向，因而所述记载并不能等同于公开或暗示了“贝达喹啉”可治疗潜伏性结核。其次，证据12公开了一些短程化治疗肺结核的方案，并公开了对半休眠的菌群具有灭菌作用的药物，能够缩短肺结核的治疗疗程，但其通篇未记载有关“贝达喹啉”的内容。因此整体分析证据内容，本领域技术人员并不能从证据1和12所述宽泛记载直接得到将“贝达喹啉”用于治疗潜伏性结核的技术信息。
围绕发明技术问题，辨明技术教导。背景技术通常是对以往技术或研发需求的总体概述，需要在辨别所述记载实质公开的技术信息的基础上，判断该内容是否事实上会给出解决发明所要解决的技术问题的相关教导或指引。该案中，证据1背景技术部分的记载仅表明有必要缩短治疗长度、降低给药频率，即只是给出了新药研发的方向和渴望达到的效果，并未表明已将“贝达喹啉”用于该用途并取得所述效果。而在证据1并未实现治疗短化效果的情况下，本领域技术人员没有动机结合证据12关于起效快的药物可杀灭半休眠菌群的记载而将“贝达喹啉”用于治疗潜伏性结核。
分析新旧用途关系，判断成功预期。证据1公开了“贝达喹啉”可以有效抑制活动期、正在生长复制的结核分枝杆菌，基于该已知应用同时综合其给出的抗结核新药的研发方向教导，判断其是否对治疗潜伏性结核具有启示，可以从两种应用的治疗方式、药物选择、治疗的难易程度是否存在差异的角度进行考虑。证据12公开了针对生长繁殖旺盛的菌群和暂时休眠菌使用不同的治疗方案，对于活性结核具有效果的药物不一定对潜伏性结核有效，二者的治疗方式和药物选择是不同的，对潜伏性结核的治疗往往更为困难。可见，即使考虑证据1给出的研发需求导向，将“贝达喹啉”尝试用于潜伏性结核的治疗，本领域技术人员基于现有技术教导也难以获得其能够有效治疗潜伏性结核的合理成功预期，因此，无法获得改进发明的技术启示从而显而易见地获得本发明。
该系列案中的016号专利无效案涉及“贝达喹啉”在制备用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染的药物中的应用。请求人的观点之一是，证据1公开了在医疗上非常需要具有新的作用机制，有可能表现出抗多药耐药菌株活性的新药物，证据4公开了耐药结核病可以选择未曾使用过的抗结核药物，因此本领域技术人员有动机将“贝达喹啉”用于治疗耐药性结核。基于前述类似的思路对证据1、4进行分析，证据1实验菌株均为敏感菌，整体并未提及对耐药性分枝杆菌的作用；虽然背景技术中提及结核病治疗中存在耐药性问题，但这仅是提出现存问题和开发新药物的方向，证据1并未暗示“贝达喹啉”具有解决结核分枝杆菌耐药性的效果。证据4公开了此类疾病治疗的原则性内容，并未提及“贝达喹啉”及其是否能治疗耐药性结核，并且证据4指出需要进行药敏试验，后续再根据情况确定，进一步降低了更换药物后效果的可预期程度。因此即使将证据1和证据4相结合，也无法获得治疗耐药性结核的技术启示，涉案专利的权利要求具有创造性。
案件启示
对于制药用途发明的创造性判断，应始终站位本领域技术人员，客观认定技术事实，围绕技术问题考察现有技术整体上是否给出了将区别特征应用到最接近的现有技术以解决发明存在的技术问题的启示。
对于技术启示的判断，不仅要关注现有技术是否存在关于区别技术特征相关技术手段的教导，也要注重考量引入所述手段后技术问题得以解决的可预期程度，缺乏合理的成功预期将难以形成有目的的改进动机。对于制药用途发明而言，则既要考虑基于现有技术本领域技术人员是否会尝试将某物质用于治疗某疾病，也应考虑该尝试的技术方案是否具有成功治疗该疾病的合理预期。（来源：中国知识产权报 作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部 董丽雯 田 甜 陈少君）
